Réponse thérapeutique tumorale surveillée par détection télémétrique de température, une étude préclinique sur l'immunothérapie et la chimiothérapie

Jun 09, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 7727 (2023) Citer cet article

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La température dans le corps et la tumeur reflète les conditions physiologiques et pathologiques. Un système de mesure fiable, sans contact et simple peut être utilisé pour la surveillance à long terme de la progression de la maladie et de la réponse thérapeutique. Dans cette étude, des puces sans fil miniaturisées sans pile implantées dans des tumeurs en croissance sur de petits animaux ont été utilisées pour capturer la dynamique de la température basale et tumorale. Trois modèles précliniques : le mélanome (B16), le cancer du sein (4T1) et le cancer du côlon (MC-38) ont été traités respectivement par transfert adoptif de lymphocytes T, chimiothérapie AC-T et immunothérapie anti-PD-1. Chaque modèle présente un modèle distinctif d'historique de température dépendant de la caractéristique de la tumeur et influencé par la thérapie administrée. Certaines caractéristiques sont associées à une réponse thérapeutique positive, par exemple la réduction transitoire de la température corporelle et tumorale après le transfert adaptatif des lymphocytes T, l'élévation de la température tumorale après la chimiothérapie et une baisse constante de la température corporelle après un traitement anti-PD-1. Le suivi de l'activité thermique in vivo par une détection télémétrique rentable a le potentiel d'offrir une évaluation plus précoce du traitement aux patients sans nécessiter d'imagerie complexe ou de tests en laboratoire. La surveillance multiparamétrique à la demande du microenvironnement tumoral par des implants permanents et son intégration dans les systèmes d'information sur la santé pourraient encore faire progresser la gestion du cancer et réduire le fardeau des patients.

Les changements de température dans le corps sont reconnus comme un indicateur de nombreuses maladies depuis des siècles1. Pour les tumeurs cancéreuses, les variations de température localisées, à la fois dans la tumeur et dans le corps, sont courantes en raison des modifications de la perfusion sanguine et de la génération de chaleur métabolique. Le traitement du cancer peut provoquer des changements dans la dynamique de l'équilibre énergétique dans les tissus, entraînant une réponse thérapeutique qui peut être surveillée en suivant les températures2.

Nous émettons l'hypothèse que le changement de température de la tumeur pourrait être un prédicteur précoce de la réponse thérapeutique, telle que l'immunothérapie, avant que les changements de taille puissent être suivis par diverses techniques d'imagerie. Cependant, malgré le large éventail de techniques de mesure de la température disponibles, la surveillance fiable de la réponse au traitement des tumeurs en mesurant la température est rare. Les approches sont inefficaces pour surveiller la température de la tumeur tout au long de sa progression et de son traitement.

Les températures physiologiques sont mesurées par contact ou sans contact. Les approches basées sur le contact (par exemple, thermomètre conventionnel, thermistance ou thermocouples) sont soit invasives, soit ne peuvent mesurer que la surface3. Les approches sans contact, telles que la thermographie utilisée dans le dépistage du cancer du sein, ne peuvent mesurer que la température de la peau, mais ne peuvent pas mesurer de manière fiable la région interne de la tumeur. D'autres approches basées sur l'imagerie, telles que la thermométrie RM4 et la thermométrie photoacoustique5, sont soit trop coûteuses, soit trop compliquées à utiliser, ce qui les rend inadaptées à la surveillance de la température corporelle profonde sur une période de plusieurs jours à plusieurs semaines. Par conséquent, un système de mesure simpliste capable de fournir une température interne directe en temps réel est nécessaire pour la surveillance à long terme de la progression de la maladie et de la réponse thérapeutique, en particulier dans le cancer.

La surveillance à distance de la température, qui peut bénéficier à la fois aux patients et au système de santé, a été proposée6,7. Pour ce faire, des capteurs de température télémétriques fiables sont nécessaires. Les micropuces implantables qui transmettent la température à un transpondeur externe ont été utilisées à diverses fins, notamment pour les animaux de ferme8, les animaux de compagnie9 et les rongeurs expérimentaux10. Cependant, ces transpondeurs sans fil miniatures sont soit trop gros pour être utilisés dans les tumeurs, soit sujets à des interférences électromagnétiques10.

Dans cette étude, des puces sans batterie ont été utilisées pour transmettre des températures fiables et sont suffisamment petites pour être implantées dans des tumeurs en croissance sur de petits animaux afin de capturer la dynamique de température basale et tumorale. Trois modèles précliniques : mélanome (B16), cancer du sein (4T1) et cancer du côlon (MC-38), et leur traitement anticancéreux correspondant : transfert adoptif de lymphocytes T, chimiothérapie AC-T et immunothérapie anti-PD-1 ont été utilisés. Les réponses de la température corporelle et tumorale ont été enregistrées plusieurs fois par jour. De plus, les températures entre les groupes de traitement et de contrôle (sans traitement) ont été comparées.

Cette étude fournit la base pour relier l'activité métabolique (représentée par la dynamique temporo-spatiale de la température) à la progression tumorale et au traitement du cancer. Notre étude préclinique suggère qu'une surveillance de la température in vivo de haute précision peut détecter des réponses thérapeutiques en suivant les changements de température tumorale et corporelle après un traitement contre le cancer, en particulier l'immunothérapie. Nous postulons que les changements de température de l'environnement local de la tumeur peuvent être un prédicteur précoce de la réponse RECIST pour diverses formes de traitement du cancer.

Tous les protocoles d'utilisation et de procédure expérimentale des animaux ont été examinés et approuvés par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IACUC) de l'Université du Minnesota. Toutes les expériences ont été réalisées conformément aux directives et réglementations en vigueur. Toutes les méthodes sont rapportées conformément aux directives ARRIVE.

Toutes les souris avaient des tumeurs sous-cutanées de 4 à 6 mm placées dans le flanc droit. Deux séries de températures ont été recueillies : la température basale qui reflète la ligne de base du corps et la température tumorale qui indique la température interne de la tumeur. La température basale a été mesurée au niveau de l'espace sous-cutané sur le flanc gauche de la souris à l'aide d'une puce de température (2 mm de diamètre, 12 mm de longueur) qui transmet les données à un transpondeur externe à 400 kHz. La température de la tumeur a été mesurée en plaçant une puce de température (1 mm de diamètre, 10 mm de longueur) au centre de la tumeur qui transmet des données à 134,2 kHz. Les deux types de puces sont construits avec deux parties aux deux extrémités : l'unité de détection de température (constituée respectivement d'une thermistance et d'un ASIC) et une unité d'émetteur/récepteur RF. Une fine gaine anti-migration (< 0,3 mm) recouvrant l'extrémité sensible à la température a été utilisée pour aider à immobiliser les implants. Les puces utilisées dans cette étude sont disponibles dans le commerce, leurs spécifications et leurs performances sont résumées dans les informations supplémentaires S1 (1, transpondeurs de température implantables). Aucun obstacle à la mobilité de l'animal ni signe d'inconfort suite à l'implantation de la puce n'a été observé.

L'implantation de la puce a été réalisée sous anesthésie générale avec de la kétamine/xylazine. Des puces stériles ont été chargées dans un trocart et la surface de la peau a été préparée avec de l'éthanol à 70 %. Au cours de la procédure, une petite incision (~ 2 mm, 5 à 10 mm du côté de la mesure) a été pratiquée pour permettre à la puce de pénétrer sous la peau. Les puces ont ensuite été doucement poussées avec l'extrémité de détection de température tournée vers l'avant, sous le derme (flanc gauche) ou directement dans la tumeur (flanc droit). Les incisions ont ensuite été fermées afin que la puce reste complètement à l'intérieur du corps.

Les souris ont été mises en cage individuellement pendant la période d'enregistrement de la température. Pendant les mesures sans contact, les animaux ont été atteints en plaçant les transpondeurs sous la cage sans toucher la cage pour minimiser les perturbations pour les animaux. Des informations telles que la date, l'heure, la température basale et la température de la tumeur ont été enregistrées. Les souris ont été identifiées à la fois par le numéro de cage et l'identifiant de puce associé à la puce GTA 134,2 kHz.

La lignée cellulaire de mélanome (B16-F10) a été obtenue auprès de l'ATCC. Les cellules ont été cultivées dans du DMEM avec 10 % de FBS et Pen-Strep. La lignée cellulaire TNBC (4T1) a été obtenue auprès de l'ATCC. Les cellules étaient dans du RPMI-1640 avec 10 % de FBS et Pen-Strep. La lignée cellulaire d'adénocarcinome du côlon (MC-38) a été obtenue auprès de Kerafast, fournie par James W. Hodge et Jeffrey Schlom au National Cancer Institute. Les cellules ont été cultivées dans du DMEM avec 10 % de FBS, 2 mM de glutamine, 0,1 mM d'acides aminés non essentiels, 1 mM de pyruvate de sodium, 10 mM d'HEPES, 50 μg mL-1 de sulfate de gentamicine et Pen-Strep.

Des souris C57BL/6J (femelles, 8 à 10 semaines) ont été obtenues auprès du Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Des souris BALB/c (femelles, 8 à 9 semaines) ont été obtenues auprès d'Envigo. Lorsque> 85% de confluence a été atteinte, les cellules ont été détachées par 0, 05% de trypsine-EDTA et remises en suspension dans une solution saline tamponnée au phosphate dans 20 millions de cellules mL-1. Les tumeurs ont été inoculées en injectant 50 μL de suspension cellulaire par voie sous-cutanée dans le membre postérieur de souris. Les expériences ont été réalisées 9 à 13 jours après l'ensemencement de la tumeur lorsqu'un diamètre de tumeur de 4 à 6 mm a été obtenu. Les animaux ont été randomisés dans le groupe témoin et le groupe de traitement.

Le transfert adoptif de cellules T pour le mélanome a été réalisé par transfert intraveineux (IV) de cellules T TRP-2, qui sont des cellules T CD8 + portant un récepteur de haute affinité codé génétiquement contre l'antigène tumoral TRP-2 des cellules tumorales B1611,12. Les lymphocytes T spécifiques de TRP-2 (au moins 95 % de CD8 + Thy1.1 +) ont été isolés à l'aide d'un kit d'isolement de lymphocytes T CD8 +. Les lymphocytes T TRP-2 ont ensuite été stimulés in vitro avec de l'IL-12 (2,5 ng/ml) et de l'IL-2 (200U/ml) selon les protocoles décrits par Tucker et al.13. 1 million de lymphocytes T TRP-2 activés ont été transférés par voie intraveineuse à des souris receveuses par injection rétro-orbitaire sous anesthésie générale à l'Isoflurane.

La chimiothérapie AC-T, qui a été utilisée cliniquement pour traiter le cancer du sein14, pour la tumeur 4T1 (modèle TNBC) a été réalisée par injection intratumorale d'agents chimiothérapeutiques (0,1 ml) constitués de chlorhydrate de doxorubicine (2 mg/kg), de cyclophosphamide (50 mg /kg) et une solution de Paclitaxel (5 mg/kg) dans une solution saline.

L'immunothérapie anti-PD-1, qui a été approuvée pour le traitement du cancer colorectal MSI-H et dMMR, s'est également avérée efficace dans des modèles précliniques de cancer du côlon, notamment MC-3815,16. L'immunothérapie a été délivrée par injection intrapéritonéale de 100 μg d'anticorps (InVivoMAb anti-mouse PD-1, Clone RMP1-14 de Bio X Cell) aux jours 1, 3 et 5 sur les souris porteuses de la tumeur MC-38.

Pour chaque modèle de cancer, une cohorte de souris porteuses de tumeur après inoculation a été divisée en deux groupes : le groupe de traitement et le groupe témoin. Le traitement du cancer n'a été administré qu'au groupe de traitement, comme illustré sur la figure 1A. Des exemples de souris expérimentales implantées avec une paire de puces de température pour l'enregistrement simultané de la température corporelle et de la température tumorale sont illustrés à la Fig. 1B,C.

Conception de l'étude et placement de la puce de température vérifiés par rayons X. (A) Pour chaque modèle de cancer et sa thérapie correspondante, les souris ont été divisées en groupe de traitement et groupe témoin. Les deux groupes ont suivi le même protocole d'enregistrement. (B) Image radiographique post-mortem d'une tumeur B16 sur une souris C57BL/6J. (C) Image radiographique post-mortem d'une tumeur 4T1 sur une souris BALB/c. A noter que deux puces ont été implantées sur les deux souris porteuses de tumeurs : l'une sur le flanc gauche l'autre sur le flanc droit à l'intérieur de la tumeur. Les rayons X de grossissement ont été acquis avec le système de radiographie d'échantillons Faxitron (Hologic, Santa Clara, CA).

Les souris ont été euthanasiées lorsque la tumeur a atteint les paramètres (16 mm de longueur ou 2 cm3) ou a montré d'autres signes de maladie ou de complications liées à l'étude, y compris une ulcération cutanée. Les données des souris dont la puce s'est avérée soit délogée de la tumeur, soit non complètement intégrée sous la peau ont été exclues d'une analyse plus approfondie. Le nombre de souris incluses dans chaque groupe n'était pas inférieur à 6.

Dans chaque modèle de cancer, pour chaque souris, deux lectures de températures ont été enregistrées au temps t0 : Ttumor(t0) et Tbody(t0), et la différence de température entre la tumeur et le corps est donnée par ∆T(t0) = Ttumor( t0)- Tcorps(t0). Pour la comparaison entre deux groupes, ∆TA(t) ou ∆TB (t) décrit la moyenne de ∆T au sein du groupe A ou du groupe B. "t" est donné en jours, où t = 0 représente la date d'inoculation de la tumeur (début de la tumeur). Les données sont présentées avec une moyenne ± écart-type.

Le test t de Welch, utilisant la distribution bilatérale et la variance inégale, compare entre deux groupes le même jour. Les valeurs P ont été calculées pour évaluer la signification de la différence entre les deux groupes. P < 0,05 est considéré comme statistiquement significatif.

Les souris porteuses de tumeur B16 avaient une température corporelle et tumorale stable. Les puces de température ont été placées entre le jour 14 et le jour 17 après l'inoculation de la tumeur B16. Dans le groupe témoin, la température corporelle et la température de la tumeur sont restées relativement stables au cours de la période d'enregistrement avec des relevés de température quotidiens de 34,4 ± 0,7 à 35,4 ± 0,5 °C et de 34,9 ± 0,7 à 35,8 ± 0,8 °C, respectivement, comme le montre la Fig. 2A entre les jours 18 et 25, au cours desquels la croissance tumorale n'a pas été entravée avant que les animaux ne doivent être euthanasiés.

Température du corps et de la tumeur, dans chacun des modèles de cancer, répondant au traitement anticancéreux correspondant. (A) Souris porteuses de mélanome B16 (témoin, n = 10) et sa réponse au transfert adoptif des lymphocytes T TRP-2 (immunothérapie, n = 8). (B) Souris porteuses de TNBC 4T1 (contrôle, n = 10) et sa réponse à la chimiothérapie AC-T (n = 6). (C) Souris porteuses d'un cancer du côlon MC-38 (témoin, n = 11) et sa réponse de réception d'anticorps anti-PD-1 (immunothérapie, n = 7). Les données sont présentées avec une moyenne (symbole) ± écart type (barre d'erreur). À gauche, température corporelle ; à droite, température de la tumeur. Les jours où le traitement a été administré sont étiquetés avec ▼. Les jours avec une différence statistiquement significative (P < 0,05) entre le groupe témoin et le groupe de traitement sont indiqués par *.

La réponse de la température au transfert adoptif des lymphocytes T était évidente avec une diminution à la fois de la température du corps et de la tumeur, après l'immunothérapie au jour 19, comme le montre la figure 2A. La température corporelle a commencé à diminuer immédiatement après l'immunothérapie, atteignant le minimum quatre jours après l'immunothérapie (jour 23) : 31,3 ± 5,1 °C contre 35,5 ± 0,8 °C avant le traitement. La différence de température corporelle des 2 groupes (contrôle vs immunothérapie) entre les jours 21 et 24 était statistiquement significative (p = 0,022, 0,004, 0,004 et 0,004). La température de la tumeur a également diminué après l'immunothérapie, avec une lecture au nadir au jour 24 à 32,7 ± 4,0 °C contre 35,8 ± 0,8 °C au jour 18 avant la thérapie. La différence de température tumorale des 2 groupes (contrôle vs immunothérapie) entre les jours 22 et 24 était statistiquement significative (p = 0,011, 0,002 et 0,009). Fait intéressant, pour les deux mesures, l'écart entre le traitement et le contrôle a diminué au jour 25.

Dans le modèle 4T1 TNBC, les puces ont été implantées au jour 18 suivant l'inoculation. Dans le groupe témoin, la température corporelle était stable jusqu'au jour 28, température comprise entre 35,2 ± 0,8 et 35,9 ± 0,6 °C, avant de commencer à diminuer à 34,2 ± 1,5 au jour 31, lorsque la charge tumorale a commencé à faire des ravages, comme illustré à la figure 2B. Une baisse constante de la température de la tumeur était perceptible, de 35, 5 ± 0, 6 à 32, 1 ± 1, 9 ° C vers la fin de l'enregistrement, comme le montre la figure 2B.

Une chimiothérapie AC-T a été administrée les jours 23, 27 et 30. La chimiothérapie n'a provoqué aucune différence statistique (chimiothérapie vs témoin) dans la température corporelle ou tumorale au cours de l'enregistrement, comme le montre la figure 2B. Semblable à celle du groupe témoin, la température corporelle a diminué entre les jours 29 et 31, passant de 33,5 ± 1,6 à 30,6 ± 4,8 °C. La chimiothérapie n'a pas inversé la tendance à la baisse de la baisse de la température tumorale, même si la température moyenne de la tumeur a brièvement augmenté après la 1ère et la 2ème dose de chimiothérapie de 0,9 à 1,5 °C les jours 23 et 27 ; cependant, la différence (chimiothérapie vs contrôle) n'était pas statistiquement significative.

La température corporelle et tumorale du modèle de cancer du côlon MC-38 est restée relativement inchangée tout au long de la croissance tumorale. Des puces ont été placées entre les jours 11 et 14. Dans le groupe témoin, la température corporelle est restée entre 35,4 ± 0,7 et 35,9 ± 0,7 °C, tandis que la température de la tumeur est tombée entre 35,3 ± 0,4 et 35,8 ± 0,7 °C, comme le montre la Fig. 2C.

L'immunothérapie anti-PD-1 a entraîné une réduction significative de la température corporelle mais n'a pas semblé affecter la température tumorale. La première dose d'anticorps a été administrée le jour 14 et le cours de l'immunothérapie a duré jusqu'au jour 18. La température corporelle a diminué de 35,9 ± 0,5 ° C avant le traitement à 34,2 ± 1,3 ° C le jour 22, comme le montre la Fig. 2C. La différence (contrôle vs immunothérapie) était statistiquement significative au jour 18 (p = 0,026) et entre les jours 21 et 23 (p = 0,006, 0,027 et 0,035). La température de la tumeur est restée relativement inchangée, restant entre 35,3 ± 1,0 et 36,0 ± 0,9 ° C, sans différence statistiquement significative par rapport au groupe témoin, comme le montre la Fig. 2C.

Comme le montre la figure 3A, les tumeurs B16 présentaient systématiquement une température plus élevée que la température basale du corps dans cette comparaison par paires. Malgré un changement des températures corporelles et tumorales en réponse au transfert adaptatif des lymphocytes T, l'écart entre les deux températures est resté largement inchangé tout au long du développement de la tumeur et du traitement du cancer. Dans le groupe témoin, la tumeur était de 0,16 ± 0,6 °C à 0,65 ± 0,9 °C plus chaude que le corps ; tandis que dans le groupe de traitement, la tumeur est restée 0,13 ± 0,8 °C à 0,52 ± 0,3 °C plus chaude que le corps. Le ∆T (température tumorale moins température corporelle) entre les deux groupes n'était pas statistiquement significatif.

Différence de température (∆T, température de la tumeur moins température corporelle) entre la tumeur et le corps, et leur réponse au traitement du cancer. (A) Immunothérapie adaptative par transfert de cellules T du mélanome B16. (B) Chimiothérapie 4T1 TNBC AC-T. (C) Immunothérapie anti-PD-1 du cancer du côlon MC-38. Les données sont présentées avec une moyenne (symbole) ± écart type (barre d'erreur). Les jours où le traitement a été administré sont étiquetés avec ▼. Les jours avec une différence statistiquement significative (P < 0,05) entre le groupe témoin et le groupe de traitement sont indiqués par *.

L'évolution de ∆T dans le modèle 4T1 est présentée sur la Fig. 3B. La tumeur 4T1 était plus froide que le corps, la grande majorité des ∆T enregistrés étant négatifs. Dans le groupe témoin, le ∆T était plus large avec la progression tumorale : le ∆T diminuait de − 0,46 ± 0,6 à − 2,15 ± 1,2 °C au cours du suivi de la température. Dans le groupe chimiothérapie AC-T, la tendance décroissante de ∆T est restée inchangée, correspondant à une chute de ∆T de − 0,56 ± 1,0 °C à − 1,95 ± 1,4 °C. L'AC-T a tendance à ralentir la diminution du ∆T de quelques jours, comme en témoigne une élévation du ∆T dans le groupe chimiothérapie par rapport à celui du groupe contrôle aux jours 24-26 et 28-29, correspondant à 1-3 jours après la 1ère et la 2ème dose de chimiothérapie. Les baisses de ∆T aux jours 23 et 27 correspondaient à l'administration informatique de la chimiothérapie AC-T. Malgré la variation du ∆T suite à la chimiothérapie, les différences n'étaient pas statistiquement significatives par rapport à celles du groupe témoin.

La particularité du ∆T dans le modèle MC-38 avec et sans l'immunothérapie anti-PD-1 est présentée sur la figure 3C. La tumeur MC-38 a une température similaire à la température corporelle mais légèrement plus froide que le corps sans aucun traitement. Le ∆T est resté pratiquement inchangé tout au long de la progression tumorale, restant entre − 0,19 ± 0,5 °C et 0,02 ± 0,5 °C. Cependant, le ∆T est prononcé suite à l'immunothérapie anti-PD-1. Dans ce groupe, le ∆T apparié a progressivement augmenté de − 0,02 ± 0,5 à 1,86 ± 1,3 °C. La différence (contrôle vs immunothérapie) était statistiquement significative entre le jour 14 et le jour 23 (p = 0,025, < 0,001, 0,009, 0,014, 0,005, 0,004, 0,009, 0,005, 0,016 et 0,013). Étant donné que la température tumorale est restée stable avec ou sans l'immunothérapie, l'écart entre les deux températures a été largement attribué à la diminution de la température corporelle en réponse à l'immunothérapie anti-PD-1.

Le but de cette étude est de fournir des mesures de la température basale et tumorale dans des modèles cancéreux qui ont montré une progression de la maladie (groupe témoin) par rapport à ceux (groupe de traitement) recevant leurs régimes correspondants (par exemple, immunothérapie ou chimiothérapie) qui sont connus pour entraîner une réponse objective dans chacun des modèles. Nous émettons l'hypothèse que les modifications apportées aux mesures de température in vivo du lit tumoral et de la température basale du corps peuvent nous permettre d'identifier une réponse précoce aux thérapies anticancéreuses.

Dans cette étude, nous avons constaté que la température de la tumeur peut être similaire à celle du corps (comme MC-38), supérieure à la température corporelle (comme B16) ou inférieure à la température corporelle (comme 4T1). Le ∆T peut rester relativement inchangé pendant la progression tumorale (comme B16 et MC-38), ou s'élargir (comme 4T1, à partir d'une moyenne de 0,56 à 1,95 °C) avant que les animaux ne soient vaincus par la charge tumorale.

Statistiquement, une différence de température peut être observée dès 1 à 2 jours après le début de l'immunothérapie dans nos modèles précliniques. Dans le modèle B16, les premières différences significatives entre le groupe de traitement et le groupe témoin ont été observées à 2 jours (température corporelle) et 3 jours (température tumorale) respectivement. Dans le modèle MC-38, une différence significative de ∆T a été observée seulement 1 jour après la première dose d'anticorps anti-PD-1, une différence de température corporelle par rapport aux groupes témoins a été observée pour la première fois le jour 4 après l'initiation de l'immunothérapie anti-PD-1. À titre de comparaison, les différences de croissance tumorale sont soit trop faibles pour être différenciées, soit prennent beaucoup plus de temps pour montrer la différence entre les groupes, dans le même modèle recevant le même schéma thérapeutique. Par exemple, dans le modèle B16, "les cellules T spécifiques de TRP-2 infiltrent la tumeur mais n'affectent pas la croissance tumorale"11. Dans le modèle MC-38, la différence de croissance tumorale n'est observable qu'après 13 jours d'immunothérapie anti-PD-113.

L'angiogenèse cancéreuse et l'énergétique cellulaire dérégulée sont les caractéristiques du cancer. Le « profilage thermique » offre une dimension supplémentaire des caractéristiques du cancer non disponibles par l'imagerie et la biopsie conventionnelles. La détection de température télémétrique simple, peu coûteuse et non invasive pour surveiller la progression du cancer et la réponse au traitement peut être un complément viable aux outils existants pour le diagnostic du cancer. Néanmoins, la réponse tumorale est probablement multifactorielle et le niveau de réponse se situe sur un continuum. Des recherches plus approfondies avec le transpondeur de température rejoignant l'arsenal d'outils pour faire progresser l'efficacité thérapeutique sont justifiées, compte tenu de cette étude de preuve de concept.

La détection précoce de la réponse tumorale à une intervention thérapeutique est un objectif de longue date pour les médecins. Les procédures de dépistage existantes sont soit excessivement gourmandes en ressources et coûteuses, soit incapables de fournir des estimations quantitatives directes des paramètres physiologiques pertinents pour une classification précise. Comme le montre cette étude et discuté précédemment, la différence mesurable et statistique de température peut précéder la différence de taille des tumeurs en réponse à l'immunothérapie anticancéreuse, ce qui suggère que la réponse de la température peut être un indicateur précoce de la réponse au traitement, sans impliquer d'imagerie complexe ou de tests sanguins. . Connaître la réponse médicamenteuse à une tumeur spécifique est cliniquement significatif pour plusieurs facteurs. Par exemple, la pseudo-progression de l'immunothérapie est courante lorsque les tumeurs grossissent après la thérapie en raison de grandes quantités de cellules infiltrant la tumeur avant de finalement rétrécir17. Être capable de faire la distinction entre une progression réelle de la maladie (ne répondant pas à l'immunothérapie) et une pseudo-progression peut aider les médecins à prendre une décision éclairée sur la gestion du cancer dans un délai beaucoup plus court, par rapport à l'attente de plusieurs mois en suivant les changements dans le volume de la tumeur. De plus, il faut généralement beaucoup plus de temps pour déterminer la réponse d'une tumeur solide à l'immunothérapie (décrite dans iRECIST18) que les approches conventionnelles, telles que la chimiothérapie, la chirurgie ou la radiothérapie. Cependant, d'après notre étude, les réponses de température peuvent avoir lieu quelques jours avant les changements de taille de la tumeur. Pouvoir différencier plus tôt la réponse tumorale peut être à la fois économique et salvateur. Notre stratégie proposée de "profilage thermique télémétrique" pourrait offrir une option peu coûteuse pour compléter la pratique établie, permettant ainsi aux médecins de prendre des décisions plus rapides et plus éclairées en matière de soins contre le cancer.

L'une des caractéristiques uniques des puces de température est qu'elles peuvent être approuvées par la FDA pour être implantées de manière permanente dans la tumeur, comme démontré précédemment19,20. Après implantation, cette technologie permet une surveillance à la demande de la température de la tumeur qui peut être effectuée à tout moment et à n'importe quelle fréquence. Cette flexibilité est utile dans un environnement aux ressources limitées, comme depuis le domicile du brevet. La température enregistrée peut être transmise sans fil à un transpondeur externe sans gêner le mouvement du sujet. Cette technique de détection télémétrique de la température pourrait faciliter le développement d'un système de surveillance des patients basé sur le cloud, atténuant ainsi le besoin laborieux pour les patients de se présenter en personne dans un établissement de santé pour des tests et de l'imagerie.

L'écart de température de la tumeur par rapport au corps met en lumière les caractéristiques physiologiques des tumeurs. La tumeur peut avoir une température supérieure à la température corporelle, ce qui sert de base à la thermographie infrarouge (IR) pour le dépistage du cancer du sein21 et a été démontré pour une poignée de types de cancer22. Cependant, les tumeurs peuvent avoir une température plus basse que les tissus environnants dans divers modèles précliniques23,24 et observations cliniques25 avec la thermographie infrarouge. Dans cette étude, la température de la tumeur peut être supérieure à la température corporelle, comme indiqué avec les tumeurs B16, ou inférieure à la température corporelle, comme indiqué avec MC-38. De plus, la progression de la tumeur modifie le bilan énergétique, faisant ainsi passer la tumeur de "plus chaude" à "plus froide" que le corps, comme le montre notre modèle de tumeur 4T1. La tendance des tumeurs à devenir « plus froides » avec l'augmentation de volume est également notée dans certains modèles précliniques23,24.

La surveillance non invasive de la température corporelle et tissulaire est particulièrement importante en médecine thermale. La thérapie thermique, la manipulation de la température du corps ou des tissus, a une large application médicale, y compris le cancer. Par exemple, selon la température et le temps d'exposition, le chauffage peut entraîner la mort cellulaire directe ou activer des paramètres vasculaires, métaboliques et immunologiques du microenvironnement tumoral, qui peuvent jouer un rôle supplémentaire dans la radiochimiosensibilisation26. Les capteurs de thermométrie sont importants pour une évaluation précise de la qualité du traitement de l'hyperthermie et le calcul de la dose thermique délivrée. De plus, les systèmes de chauffage avancés exigent une thermométrie poussée pour une utilisation efficace du contrôle de la puissance par retour de température26.

La répartition locale de la température et le bilan énergétique dans le tissu sont décrits par l'équation de transfert de biochaleur de Pennes27

où T et t sont la température et le temps ; ρ, cp et k sont la densité, la chaleur spécifique et la conductivité thermique des tissus biologiques ; ρb, cb, wb, Ta et Qmet représentent respectivement la densité sanguine, la chaleur spécifique, le taux de perfusion, la température artérielle et la génération de chaleur métabolique.

Entre les tumeurs et les tissus normaux, la différence distinctive dans la génération de chaleur métabolique et la perfusion sanguine sont les principaux facteurs affectant le transfert de biochaleur, tandis que d'autres propriétés thermiques (densité, chaleur spécifique et conductivité thermique) sont très similaires à celles des tissus normaux (moins moins de 10 %, sauf pour les matières grasses). La génération de chaleur métabolique (Qmet) des tumeurs peut être de 2,5 × 28 à 60 × 29 de celle du tissu normal. La perfusion sanguine (wb) varie considérablement en fonction du type de tumeur et des conditions pathologiques ; elle peut augmenter avec les augmentations angiogéniques de la vascularisation, jusqu'à 50 fois celle du tissu normal29. Cependant, les tumeurs nécrotiques ont tendance à avoir moins de perfusion sanguine en raison de la croissance tumorale dépassant l'apport sanguin30.

La physiopathologie de la tumeur, soit par progression tumorale, soit par intervention externe, peut également affecter les propriétés thermiques de la tumeur. Par exemple, il a été rapporté que la production de chaleur métabolique (Qmet) d'une tumeur est inversement proportionnelle au temps de doublement du volume31. En réponse au traitement du cancer, il y a une génération de chaleur plus élevée (quatre fois) par les mitochondries pendant l'apoptose par rapport aux états de repos32,33, ainsi qu'une corrélation positive entre la saturation en oxygène et le taux de chauffage mitochondrial34,35. La diminution de la température tumorale a été associée à une nécrose (donc un métabolisme réduit) accompagnée d'une perturbation vasculaire36. Pris ensemble, les changements de température tumorale, à la fois spatiaux et temporels, ont une valeur diagnostique significative en reflétant la physiologie tumorale et la réponse aux traitements.

Il convient également de noter que la température corporelle change avec la progression tumorale et l'immunothérapie, comme le montre la figure 2, même si la température du logement reste constante. Les changements de température corporelle peuvent être reflétés en Ta. D'autres études ont montré que les souris porteuses de tumeurs "se sentent plus froides" que les souris non porteuses de tumeurs, et cela n'est pas bien compris37. Cependant, la relation entre le stress métabolique associé à la croissance tumorale et la thermorégulation reste incertaine. De plus, les voies mécanistes reliant le stress métabolique au froid et l'immunité antitumorale ne sont pas encore définies. Il a été suggéré que les défenses immunologiques contre les tumeurs sont énergétiquement coûteuses, conduisant ainsi à l'activation de la thermogenèse38.

Dans cette étude, le mécanisme réel contribuant à la différence de température et à ses changements reste à découvrir. Sur la base de notre observation, la croissance tumorale s'accompagne de la formation d'un noyau de nécrose et d'une angiogenèse au bord externe des tumeurs. B16 est le plus nécrotique parmi 3 modèles. Les tumeurs B16 sont molles et fluides, tandis que les tumeurs 4T1 ont tendance à être plus solides et rigides. Les tumeurs 4T1 présentent des parties internes "pâles" par rapport aux bords "roses", suggérant un manque d'apport sanguin au centre de la tumeur. Le MC-38 est considéré comme une "tumeur chaude", caractérisée par une charge mutationnelle tumorale élevée, une expression accrue de la signalisation PD-L1 et IFN-γ et une infiltration élevée de lymphocytes T, contrairement à la tumeur "froide" comme B16.

Dans cette étude, aucune différence entre la tumeur et le corps, ou entre les groupes de contrôle/traitement n'a été observée dans le modèle TNBC traité par chimiothérapie. Alors que l'immunothérapie anticancéreuse repose généralement sur les lymphocytes filtrant les tumeurs (TIL) pour être efficace, les médicaments de chimiothérapie agissent directement sur les cellules cancéreuses. La chimiothérapie AC-T a été administrée par voie intratumorale (autre que IV) pour augmenter l'effet cytotoxique localisé sans augmenter la toxicité systémique. L'absence de réponse notable pour le régime AC-T restait à étudier.

Les mesures de température pour cette étude étaient sujettes à des variations dues à certains facteurs, notamment l'activité animale, le rythme circadien et la variation entre les individus. L'incertitude des mesures est affectée par la précision et la répétabilité des puces de température, en plus de l'inhomogénéité de la température dans la tumeur. La variation et l'incertitude des mesures de température sont discutées quantitativement dans les informations supplémentaires S1 (2. Variation de la température in vivo et 3. Incertitude des mesures de température). Cette étude utilise des moyens entre les groupes et observe l'écart, un tel écart peut diminuer pour les sujets individuels.

Une question importante est de savoir si le suivi de la température d'un individu est suffisant pour différencier un répondeur d'un non-répondeur à l'immunothérapie. Quelques aspects doivent être abordés et rigoureusement évalués : (1) la fenêtre temporelle optimale et le seuil pour différencier les répondeurs des non-répondeurs restent à étudier. (2) une approche fiable de traitement des données pour distinguer le changement de température dû à la progression/réponse tumorale du modèle circadien concordant et périodique (~ 1 ° C de variation) reste à étudier. Les schémas jour-nuit de la température centrale ont tendance à être cohérents, comme le montre l'évolution dans le temps de la température centrale mesurée par radiotélémétrie pendant des jours.39 (3) les températures de base spécifiques au sujet doivent être établies. Même si la différence de température parmi une cohorte de souris est importante (1 à 3 °C), la fluctuation de température est généralement beaucoup plus faible (< 1 °C) au niveau individuel (sans tumeur ni traitement). Cependant, cette ligne de base au niveau individuel est sujette à des perturbations provenant d'un large éventail de facteurs environnementaux (jusqu'à 2 ° C). (4) Des algorithmes ou une classification basée sur l'apprentissage automatique (ML) pour une estimation quantitative précise du bruit injustifié sont nécessaires pour garantir ses performances. (5) L'automatisation basée sur l'intelligence artificielle (IA) peut améliorer l'efficacité de la méthode pour différencier les non-répondeurs suspectés à différents stades cancéreux. (6) La sensibilité et la spécificité des différentes stratégies de classification doivent être étudiées et quantifiées.

La relation entre la température et la pathologie cancéreuse n'a pas été étudiée dans cette étude. Par exemple, la tumeur 4T1 est connue pour être capable de métastaser spontanément de la tumeur primaire vers plusieurs sites distants40, comme le cancer du sein clinique. Cependant, la corrélation entre la sévérité des métastases et la réponse à la température n'a pas été étudiée dans cette étude. Une analyse approfondie nécessitera un examen pathologique minutieux du microenvironnement tumoral. Par exemple, la population et la composition de l'infiltration lymphocytaire, l'étendue de la mort cellulaire (nécrose et apoptose) et les modifications de la vascularisation tumorale à différents moments après le traitement du cancer.

Bien que cette étude soit une preuve de concept, ce système télémétrique peut apporter un certain nombre d'améliorations matérielles, notamment la précision, la taille, la capacité de multiplexage et l'automatisation, comme indiqué dans les informations supplémentaires S1 (4. Améliorations matérielles potentielles).

Bien que cette étude s'appuie sur des modèles de tumeurs syngéniques implantables, en particulier le B16 et le MC-38 qui sont connus pour répondre à l'immunothérapie correspondante, davantage de modèles de cancer (tels que des souris transgéniques sujettes au cancer, des métastases et des tumeurs induites par des cancérogènes) et diverses formes des immunothérapies (y compris celles qui ne répondent pas) doivent être évaluées pour apprécier pleinement le mécanisme sous-jacent de la réponse à la température.

De plus, le GTA 134,2 kHz est une plate-forme ASIC qui peut être intégrée à d'autres types de capteurs (pH, pO2 et glucose). Il est bien connu que le microenvironnement tumoral est caractérisé par un pH acide, un appauvrissement en oxygène ou un appauvrissement en glucose par rapport aux tissus normaux41, cependant, la façon dont ces analytes changent avec la croissance tumorale et/ou la réponse au traitement du cancer reste à découvrir. La puce qui peut être implantée de manière permanente et la technique de détection télémétrique que nous avons présentées ici peuvent ouvrir de futures découvertes.

En résumé, cette étude fournit la base pour surveiller la température pendant la progression tumorale et la réponse thérapeutique à la chimiothérapie et aux immunothérapies. Notre étude préclinique suggère qu'une surveillance de la température in vivo de haute précision peut détecter des réponses thérapeutiques aux traitements en suivant les changements de température de la tumeur pendant la fenêtre thérapeutique du traitement. Le suivi de l'activité thermique in vivo a été réalisé avec la précision et l'exactitude des dispositifs implantés, qui pourraient offrir une évaluation plus précoce du traitement aux patients sans nécessiter d'imagerie complexe ou de tests en laboratoire.

La surveillance à la demande de la température tumorale pourrait être utilisée pour confirmer l'efficacité du traitement ou l'ajustement du régiment. Par conséquent, la détection télémétrique de la température tumorale a le potentiel de faciliter un plan de gestion plus efficace et une réduction du fardeau des brevets. Nous postulons que la détection de température peu coûteuse, précise et télémétrique promet une approche précise de dépistage et de diagnostic in situ pour la gestion du cancer. En outre, la prémisse scientifique fondamentale de la technique actuelle détient le potentiel d'ouvrir de nouvelles perspectives dans les soins de santé numériques rapides et abordables pour la détection précoce de la réponse tumorale.

Les ensembles de données générés pendant et/ou analysés pendant l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Chlorhydrate de doxorubicine (Adriamycin) et cyclophosphamide, suivis de paclitaxel (Taxol)

Recherche animale : compte-rendu d'expériences in vivo

Circuit intégré spécifique à l'application

Collection de cultures de type américain

Inhibiteur de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1)

Milieu d'aigle modifié de Dulbecco

Réparation des décalages déficiente

Acide Éthylène Diamine Tétra-Acétique

Sérum bovin fœtal

Température Geissler ASIC™

Acide 4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazineéthanesulfonique

Résonance magnétique

Instabilité élevée des microsatellites

Le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux

Critères d'évaluation de la réponse modifiée dans les tumeurs solides dans les essais d'immunothérapie anticancéreuse

Intraveineux

Pénicilline G et streptomycine

Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides

Récepteur des lymphocytes T

Cancer du sein triple négatif

Protéine-2 liée à la tyrosinase

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Ce projet est soutenu par Breast-Med, Inc. Les auteurs remercient Brandon Burbach (laboratoire Yoji Shimizu, Université du Minnesota) pour son aide dans la préparation des cellules TRP-2 et l'injection rétro-orbitaire. Les auteurs apprécient grandement le soutien technique de Geissler Corporation (Plymouth, MN) et Can Özütemiz (Radiologie, Université du Minnesota).

Département de génie mécanique, Université du Minnesota, Minneapolis, États-Unis

Qi Shao et John Bischof

Département de radiologie, Université du Minnesota, Minneapolis, États-Unis

Mia Lundgren et Michael Nelson

École de médecine, Université du Minnesota, Minneapolis, États-Unis

Justin Lynch et Mikael Mir

Département de génie biomédical, Université du Minnesota, Minneapolis, États-Unis

Minhan Jiang et John Bischof

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Correspondance au Qi Shao.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Shao, Q., Lundgren, M., Lynch, J. et al. Réponse thérapeutique tumorale surveillée par détection télémétrique de température, une étude préclinique sur l'immunothérapie et la chimiothérapie. Sci Rep 13, 7727 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34919-w

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Reçu : 26 décembre 2022

Accepté : 10 mai 2023

Publié: 12 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-34919-w

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